Adecuación del aporte de proteína natural en el tratamiento de la fenilcetonuria: una revisión bibliográfica / Adequacy of natural protein intake in patients with phenylketonuria: bibliographic review

Introducción: la fenilcetonuria (PKU) es el error congénito del metabolismo de las proteínas más frecuente. El tratamiento dietético consiste en un plan de alimentación con una ingesta de proteínas naturales restringida, un sustituto proteico libre o de bajo contenido en fenilalanina (Phe) y el aporte de alimentos muy bajos en proteínas. El objetivo principal de este trabajo fue investigar si es posible aumentar la ingesta de proteína natural (PN) que se indica a los pacientes con PKU manteniendo los dosajes de Phe en sangre en rangos de seguridad. Materiales y método: se buscaron en 6 bases de datos electrónicas artículos publicados. Se identificaron un total de 154 artículos de Pub Med por intervalo de años desde 1999 a 2020. Se eligieron 15 artículos que se adaptaron a los criterios de inclusión y exclusión y respondían al objeto de estudio de esta revisión bibliográfica. Resultados: hay varios factores que pueden influenciar la estimación de la tolerancia de Phe como la severidad del fenotipo del paciente, la edad, el rango de seguridad de Phe en sangre, la prescripción de Phe y la adherencia al sustituto proteico. Si los niveles de Phe en sangre se mantienen en forma constante dentro del rango adecuado y por un período determinado, se debería considerar un incremento de la ingesta de Phe. El aumento de la ingesta de PN deberá ser realizado de manera controlada, individual y evaluando en forma constante el impacto en los dosajes de Phe en sangre. Conclusión: optimizar la ingesta de PN ofrece una mejora en la calidad de vida de pacientes con PKU, facilita la capacidad del paciente para socializar y contribuye a una mejor adherencia a la dieta(AU).

Introduction: phenylketonuria (PKU) is the most frequent inborn error of protein metabolism. The dietary treatment consists of a diet with a restricted natural protein intake, a free or low phenylalanine (Phe) protein substitute, and the intake of low protein food. The main objective of this work is to analyze if it is possible to increase the natural protein (NP) intake prescribed to PKU patients while maintaining blood Phe dosages within safe range. Materials and method: studies published were searched in 6 electronic data- basis. A total of 154 Pub Med articles were identified by range of years from 1999 to 2020. Fifteen articles which met the inclusion and exclusion criteria and responded to the objective of this bibliographic review were chosen. Results: several factors may influence Phe tolerance, such as severity of the patient´s phenotype, age, blood Phe safe range, Phe prescription and adherence to protein substitute. If Phe blood levels remain constantly within safe range and for a certain period, an increase of Phe intake should be considered. Increase of NP intake must be carried out in a controlled manner, individually and constantly evaluating blood Phe levels. Conclusion: optimizing NP intake offers the PKU patient an improvement in quality of life, facilitates the patient´s ability to socialize and contributes to a better adherence to the diet(AU).

Análise da densidade mineral óssea em pacientes com fenilcetonúria e sua correlação com parâmetros nutricionais / Bone mineral density assessment in patients with phenylketonuria and its correlation with nutritional parameters

Introdução: Redução da densidade mineral óssea (DMO) está associada à Fenilcetonúria (PKU), mas a causa desta associação não é completamente entendida. O objetivo desse estudo foi avaliar a ingestão de nutrientes relacionados ao metabolismo ósseo (cálcio, fósforo, magnésio, potássio), e sua associação com a DMO em pacientes com PKU. Métodos: Estudo transversal, observacional. Foram incluídos 15 pacientes (PKU Clássica=8; Leve=7; mediana de idade=16 anos, IQ=15-20), todos em tratamento com dieta restrita em fenilalanina (Phe) e 13 em uso de fórmula metabólica. Foi realizado recordatório alimentar de 24 horas de um dia e demais dados (histórico de fraturas, parâmetros antropométricos, DMO e níveis plasmáticos de Phe, Tyr, cálcio) foram obtidos por revisão de prontuário. Resultados: Nenhum paciente apresentou histórico de fraturas e seis realizavam suplementação de cálcio (alteração prévia da DMO=5; baixa ingestão=1). A mediana dos níveis de Phe foi 11,6 mg/dL (IQ=9,3-13,3). Em relação ao recordatório alimentar, dez indivíduos apresentaram inadequado consumo de carboidratos; 14, de lipídeos; 9, de cálcio; 11, de magnésio; 13, de fósforo; e todos de potássio. A mediana da DMO foi de 0,989 g/cm2 (IQ=0,903-1,069), sendo duas classificadas como reduzidas para idade, ambas de pacientes com PKU Leve que recebiam suplementação de cálcio. Não foi observada correlação entre níveis de Phe, DMO e demais variáveis analisadas. Conclusão: Redução da DMO não foi frequente na amostra, embora ingestão inadequada de cálcio assim o seja. Estudos adicionais são necessários para esclarecer o efeito da Phe e da ingestão dietética sobre o metabolismo ósseo na PKU. (AU)

Introduction: Reduced bone mineral density (BMD) is associated with phenylketonuria (PKU), but this association is not completely understood. This research aimed to evaluate intake of nutrients related to bone metabolism (calcium, phosphorus, magnesium, potassium) and its association with BMD in patients with PKU. Methods: In this cross-sectional, observational study, 15 patients with PKU (Classical=8, Mild=7; median age=16 years, IQ=15-20 years) were included, all of them on phenylalanine (Phe) restricted diet and 13 being supplemented with a metabolic formula. A 24-hour dietary recall was performed and remaining data (history of fractures, anthropometric parameters, BMD and plasma Phe, tyrosine and calcium levels) were obtained through medical chart review. Results: No patient had any fractures and six received calcium supplements, five due to previous change in BMD and one due to inadequate nutritional intake. Median Phe level was 11.6 mg/dL (IQ=9.3-13.3). In relation to dietary recall, all individuals had inadequate intake of some nutrient (carbohydrate=10; lipids=14; calcium=9; magnesium=11; phosphorus=13; potassium=15). The median BMD was 0.989 g/cm2 (IQ=0.903-1.069). Two cases were classified as low BMD for age, both in patients with mild PKU receiving calcium supplements. Conclusion: Reduced BMD was not common in this sample, although inadequate calcium intake was frequently reported. Additional studies are needed to clarify the effect of Phe and dietary intake on bone metabolism in patients with PKU.(AU)

Quality of life and adherence to treatment in early-treated Brazilian phenylketonuria pediatric patients

Early dietary treatment of phenylketonuria (PKU), an inborn error of phenylalanine (Phe) metabolism, results in normal cognitive development. Although health-related quality of life (HRQoL) of PKU patients has been reported as unaffected in high-income countries, there are scarce data concerning HRQoL and adherence to treatment of PKU children and adolescents from Brazil. The present study compared HRQoL scores in core dimensions of Brazilian early-treated PKU pediatric patients with those of a reference population, and explored possible relationships between adherence to treatment and HRQoL. Early-treated PKU pediatric patient HRQoL was evaluated by self- and parent-proxy reports of the Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) core scales. Adherence to treatment was evaluated by median Phe levels and percentage of results within the therapeutic target range in two periods. Means for total and core scales scores of PedsQL self- and parent proxy-reports of PKU patients were significantly lower than their respective means for controls. Adequacy of median Phe concentrations and the mean percentage of values in the target range fell substantially from the first year of life to the last year of this study. There was no significant difference in mean total and core scale scores for self- and parent proxy-reports between patients with adequate and those with inadequate median Phe concentrations. The harmful consequences for intellectual capacity caused by poor adherence to dietary treatment could explain the observed decrease in all HRQoL scales, especially in school functioning. Healthcare system and financial difficulties may also have influenced negatively all HRQoL dimensions.

Fenilcetonúria: aspectos genéticos, diagnóstico e tratamento / Phenylketonuria: genetic aspects, diagnosis and treatment

A fenilcetonúria é uma doença genética e metabólica, com bom prognóstico caso seja detectada e tratada precocemente. É a mais frequente entre os distúrbios metabólicos com significativa implicação clínica. Ela é detectada precocemente pelo Teste do Pezinho na triagem neonatal, e o tratamento padrão consiste em dieta restritiva. Este estudo teve por finalidade informar e atualizar os profissionais da área da saúde sobre base genético-clínica da fenilcetonúria, com destaque para sua etiologia e aconselhamento genético; diagnóstico com enfoque no histórico da triagem neonatal; e tratamento − em especial o dietético. Foi utilizada como fonte a literatura científica especializada, publicada principalmente nos últimos 5 anos.(AU)

Phenylketonuria is a genetic and metabolic disease, with good prognosis if early detected and treated. It is the most frequent among metabolic disorders, with significant clinical implications. It is detected early by Guthrie test in the neonatal screening, and the standard treatment consists of a restrictive diet. This study is aimed at informing and updating healthcare professionals on: 1) genetic-clinical basis of phenylketonuria, highlighting its etiology and genetic counseling, 2) diagnosis focusing on the history of newborn screening, and 3) treatment, in particular the dietetic one. The specialized scientific literature, particularly that published in the last five years, was used as a source.(AU)

Uso de fórmula nutricional libre de fenilalanina en pacientes con diagnóstico de fenilcetonuria / Use of phenylalanine-free nutritional formula in patients diagnosed with phenylketonuria

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación del producto Fórmula nutricional libree de fenilalanina respecto a su uso en pacientes con diagnóstico de fenilcetonuria (PKU). Aspectos Generales: La fenilcetonuria (PKU) es un error innato del metabolismo provocado por mutaciones en el gen fenilalanina hidroxilasa (PAH), encargado de codificar la enzima PAH. La enzima PAH participa en la vía metabólica principal de la fenilalanina, un aminoácido esencial. La función de la enzima es hidroxilar la fenilalanina en tirosina en conjunto con el cofactor BH4, y oxigenio. Las mutaciones en el gen de PAH provocan una disminución o eliminación de la actividad enzimática de la PAH, por onde, niveles elevados de fenilalanina sérica, conocido como hiperfenilalaninemia. Tecnología Sanitaria de Interés: Formula nutricional libre de fenilalanina: Las fórmulas nutricionales libres de fenilalanina son alimentos médicos que forman parte del grupo de sustitutos o equivalentes de proteínas destinados para pacientes con PKU. Los alimentos médicos se definen como "un alimento formulado para ser consumido o adminitrado vía enteral bajo supervisión médica, y está dirigido para el manejo dietético de una enfermedad o condición para la cual los requerimientos nutricionales son establecidos por una evaluación médica. Los alimentos médicos para pacientes con PKU han sido modificados para elimiar el aminoácido fenilalanina de su composición a través de hidrólisis enzimáticas y procesos bioquímicos que incluyen el uso de filtraciones por gel, resinas de poliestireno, ultrafiltración, entre otros. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de literatura científica en relación al uso de fórmulas nutricionales libre de fenilalanina en pacientes menores de 15 años con diagnóstico de fenilcetonuria. Se dio preferencia a guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas con o sin meta-análisis y ensayos clínicos aleatorizados. Asimismo, se consideró extraer información con una estrategia de "bola de nieve" mediante la revisión de listas de referencias de las guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas, estudios primarios y revisiones narrativas seleccionadas. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica que sustende el uso de una formula libre de fenilalanina en pacientes menores de 15 años con diagnóstico de PKU. Luego de revisar un total de 1073 referencias resultados de la búsqueda bibliográfica, logramos filtrar 29 estudios. Luego, tres referencias fueron finalmente seleccionadas para ser analizadas. Sinopsos de la Evidencia: Se sintetiza la evidencia considerada para el presente dictamen que sustenta el uso de fórmulas nutricionales libres de fenilalanina en pacientes menores de 15 años con PKU, en las Guías de Práctica Clínica, Revisiones Sistemáticas, Ensayos Clínicos, Ensayos Clínicos no publicados, Estudios observacionales. CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se presenta la evidencia recabada sobre el benefício de las fórmulas nutricionales libres de fenilalanina en pacientes menores de 15 años con Fenilcetonuria (PKU). No se encontró evidencia que compara el uso de fórmulas libres de fenilalanina con fórmulas estándar en pacientes menores de 15 años; sin embargo, se hallaron dos GPC, de alta y baja calidad metodológica, y un artículo de recomendación tipo revisión sistemática que recomiendan su uso en pacientes con PKU. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de la fórmula libre de fenilalanina en pacientes menores de 15 años con diagnóstico de PKU. El presenta Dictamen Preliminar tiene una vigencia de dos años a partir de la fecha de publicación.

Deficiência de vitamina B12 e fenilcetonúria / Vitamin B 12 deficiency and phenylketonuria

A fenilcetonúria, doença metabólica hereditária, autossômica recessiva, é a mais frequente das aminoacidopatias. Quando não diagnosticada e tratada precocemente, causa retardo mental grave. Os programas de triagem neonatal transformaram a histó- ria natural dessa doença, possibilitando o diagnóstico neonatal e a instituição imediata do tratamento dietético. Atualmente, os pacientes com controle adequado têm vida normal. Nas últimas décadas, alterações nutricionais têm sido relacionadas ao tratamento dietético e aos seus desvios, especialmente após a primeira década de vida. Neste artigo apresenta-se o caso de um adolescente que desenvolveu anemia megaloblástica por deficiente ingestão de vitamina B12 e uma revisão da literatura sobre o tema.(AU)

Phenylketonuria, inherited metabolic disease, autosomal recessive, is the most common of aminoacidopathies. If not diagnosed and treated early, causes severe mental retardation. The newborn screening programs have transformed the natural history of this disease, allowing the neonatal diagnosis and the immediate institution of dietary treatment. Currently, patients with adequate control have normal life. In recent decades, nutritional changes have been related to dietary treatment and its deviations, especially after the first decade of life. In this article we present the case of a teenager who developed megaloblastic anemia due to poor intake of vitamin B12 and a literature review on the topic(AU)

Metabolic syndrome in children and adolescents with phenylketonuria / Síndrome metabólica em crianças e adolescentes com fenilcetonúria

OBJECTIVE: This study aimed to identify markers of metabolic syndrome (MS) in patients with phenylketonuria (PKU). METHODS: This was a cross-sectional study consisting of 58 PKU patients (ages of 4-15 years): 29 patients with excess weight, and 29 with normal weight. The biochemical variables assessed were phenylalanine (phe), total cholesterol, HDL-c, triglycerides, glucose, and basal insulin. The patients had Homeostasis Model Assessment (HOMA) and waist circumference assessed. RESULTS: No inter-group difference was found for phe. Overweight patients had higher levels of triglycerides, basal insulin, and HOMA, but lower concentrations of HDL-cholesterol, when compared to the eutrophic patients. Total cholesterol/HDL-c was significantly higher in the overweight group. A positive correlation between basal insulin level and HOMA with waist circumference was found only in the overweight group. CONCLUSION: The results of this study suggest that patients with PKU and excess weight are potentially vulnerable to the development of metabolic syndrome. Therefore, it is necessary to conduct clinical and laboratory monitoring, aiming to prevent metabolic changes, as well as excessive weight gain and its consequences, particularly cardiovascular risk. .

OBJETIVO: Determinar marcadores bioquímicos da síndrome metabólica em pacientes com PKU. MÉTODOS: Foram avaliados dois grupos de pacientes com PKU, de quatro a 15 anos, com excesso de peso (29) e eutróficos (29). As variáveis bioquímicas avaliadas foram fenilalanina (phe), colesterol total, HDL-c, triglicérides, glicose e insulina basal. Foi determinado o Homa e mensurada a circunferência da cintura. RESULTADOS: As concentrações de phe, de colesterol total e de glicose foram equivalentes entre os grupos. Os pacientes com excesso de peso apresentaram maiores concentrações de triglicérides, de insulina basal, maiores valores da determinação do Homa, menores concentrações de HDL colesterol e valores mais elevados da relação do colesterol total/HDL-c. Houve correlação positiva entre a dosagem de insulina basal e do Homa com a circunferência da cintura nos pacientes do grupo com excesso de peso. CONCLUSÕES: Os resultados deste estudo sugerem que pacientes com PKU e excesso de peso são potencialmente vulneráveis ao desenvolvimento da síndrome metabólica. Há, portanto, necessidade de acompanhamento clínico-laboratorial que previna as alterações metabólicas, o ganho excessivo de peso e as suas consequências, em especial o risco cardiovascular. .

Estado nutricional e ingestão de selênio em crianças com fenilcetonúria em Minas Gerais, Brasil / Selenium intake and nutritional status of children with phenylketonuria in Minas Gerais, Brazil

OBJETIVO: Avaliar a ingestão alimentar e o estado nutricional em selênio em pacientes com fenilcetonúria. MÉTODOS: Foram avaliados prospectivamente 54 crianças com fenilcetonúria, entre 4 e 10 anos de idade. O estudo foi realizado antes e após o uso de mistura de aminoácidos complementada com selênio. A segunda fase do estudo foi realizada com, no mínimo, 90 dias de utilização da mistura complementada. O estado nutricional em selênio foi avaliado por meio da análise de parâmetros bioquímicos: dosagens séricas de selênio e tiroxina livre e dosagem de glutationa peroxidase no eritrócito. A ingestão alimentar de selênio foi avaliada por aplicação de Questionário de Frequência Alimentar Quantitativo. RESULTADOS: A idade média das crianças foi de 7,0±1,8 anos, e 35,2% eram do sexo feminino. O tempo médio de complementação de selênio, em fórmula especial, foi de 122,2±25,1 dias. A mistura de aminoácidos complementada com o mineral representou 72,9% da oferta diária de selênio. Após a complementação, as concentrações médias de selênio sérico e de glutationa peroxidase no eritrócito apresentaram aumento significativo (p < 0,05). A ingestão média diária de selênio aumentou significativamente (p < 0,001), alcançando o recomendado pela Ingestão Dietética de Referência. A concentração de tiroxina livre, no soro, apresentou redução significativa (p < 0,001) em todos os pacientes na segunda fase do estudo, tendo retornado aos limites da normalidade naqueles em que estava alterada. CONCLUSÃO: A complementação de selênio por meio de substituto proteico é eficaz para melhorar e adequar o estado nutricional de selênio em pacientes com fenilcetonúria.

OBJECTIVE: To evaluate selenium dietary intake and nutritional status of patients with phenylketonuria. METHODS: The study prospectively evaluated 54 children with phenylketonuria, from 4 to10 years old. The study was performed before and after the use of a selenium-supplemented amino acid mixture. The second phase of the study was performed after, at least, 90 days of use of the supplementation. Selenium nutritional status was assessed through the analysis of biochemical parameters: serum free thyroxin and selenium and glutathione peroxidase in erythrocytes. Selenium dietary intake was evaluated by the administration of the Food Frequency Questionnaire. RESULTS: Mean age of the children was of 7.0±1.8 years, and 35.2% were female. Mean time of supplementation of selenium, on special formula, was 122.2±25.1 days. The selenium-supplemented amino acid mixture represented 72.9% of the daily supply of the mineral. Upon supplementation, mean concentrations of serum selenium and glutathione peroxidase in erythrocytes increased significantly (p < 0.05). The average daily intake of selenium increased significantly (p < 0.001), reaching the levels recommended by the Dietary Reference Intakes. The concentration of free thyroxin, in serum, presented significant reduction (p < 0.001) in all patients during the second phase of the study, and returned to normal limits in those who had changed levels. CONCLUSION: Selenium supplementation through protein replacement is effective to improve and adapt the nutritional status of selenium in patients with phenylketonuria.

Acompanhamento do aleitamento materno no tratamento de crianças com fenilcetonúria / Breastfeeding follow-up in the treatment of children with phenylketonuria

A fenilcetonúria (PKU) ocorre na incapacidade para transformar fenilalanina em tirosina, trazendo efeitos tóxicos para o sistema nervoso central. Tradicionalmente, no tratamento da PKU, o aleitamento materno é substituído por fórmula láctea. Este estudo verificou os efeitos do aleitamento materno como fonte de fenilalanina no desenvolvimento de crianças com PKU. Participaram dez lactentes com PKU, que iniciaram o tratamento com a introdução de fórmula láctea antes dos 30 dias e que mantiveram o aleitamento materno por no mínimo 30 dias de vida após o início dos procedimentos. Os procedimentos basearam-se em estimar a ingestão de leite materno, com margem segura da concentração da fenilalanina, calculando o volume gástrico e oferecendo inicialmente fórmula láctea, seguida do aleitamento materno em demanda livre, em todas as mamadas. O tempo de amamentação variou de um mês e cinco dias a 14 meses. Os controles sanguíneos foram semanais. Se o nível sérico da fenilalanina estivesse >2 mg/dL e <6 mg/dL mantinha-se a prescrição; se estivesse <2 mg/dL, diminuía-se a fórmula láctea em 25%, aumentando indiretamente o aleitamento materno; se estivesse >6 mg/dL, aumentava-se a fórmula em 50%. Avaliou-se os níveis de fenilalanina, aplicou-se a Early Language Milestone Scale e Passos Básicos do Desenvolvimento. Foram considerados adequados aqueles lactentes que apresentaram índices normativos em todas as avaliações. Dos lactentes, 80% conseguiram manter limites seguros da fenilalanina e desenvolvimento nos índices normativos. Há viabilidade da continuidade do aleitamento materno no tratamento de crianças com PKU desde que os níveis de fenilalanina sejam rigorosamente controlados e que os efeitos do aleitamento materno para o desenvolvimento infantil sejam verificados.

Phenylketonuria (PKU) is the inability to convert phenylalanine into tyrosine, causing toxic effects to the central nervous system. Traditionally, in the treatment of PKU, breastfeeding is replaced by formula milk. This study verified the effects of breastfeeding as a source of phenylalanine on the development of children with PKU. Participants were ten infants with PKU who started treatment with the introduction of formula before 30 days of life, and maintained breastfeeding for at least 30 days after the start of procedures. The procedures were based on estimating breast milk intake, with a safe margin of phenylalanine concentration, calculating stomach volume, and initially offering formula, then breastfeeding on free demand, at every feeding. Breastfeeding duration ranged from one month and five days to 14 months. Blood controls were tested weekly. If the serum level of phenylalanine was >2 mg/dL and <6 mg/dL, the prescription was kept; if it was >2 mg/dL, the formula was decreased by 25%, indirectly increasing breastfeeding; if it was <6 mg/dL the formula was increased by 50%. The phenylalanine levels were assessed, and the Early Milestone Scale and the Basic Steps of Development were applied. Those who had normative index in all evaluations were considered adequate. Eighty percent of infants were able to keep safe concentrations of phenylalanine and development within normal indices. Continued breastfeeding is viable in the treatment of children with PKU, provided that phenylalanine levels are strictly controlled and the effects of breastfeeding on child development are monitored.

Responsividade à tetrahidrobiopterina em pacientes com deficiência de fenilalanina hidroxilase / Tetrahydrobiopterin responsiveness of patients with phenylalanine hydroxylase deficiency

OBJETIVO: Identificar indivíduos responsivos à tetrahibrobiopterina (BH4) em uma amostra de pacientes brasileiros com hiperfenilalaninemia por deficiência de fenilalanina-hidroxilase (HPA-PAH). MÉTODOS: Estudo intervencional, amostragem por conveniência. Para serem incluídos no estudo, os pacientes deveriam: possuir diagnóstico bioquímico de HPA-PAH; ter idade > 7 anos; estar em tratamento dietético; e apresentar níveis de fenilalanina (Phe) > 6 mg/dL em todas as medidas realizadas no ano anterior à inclusão no estudo. Os níveis de Phe foram determinados por meio de espectrometria de massas in tandem no dia anterior (dia 1) e nos pontos de hora 0, 4 e 8 h (dia 2) e 24 h (dia 3) após ingestão de BH4. Os critérios utilizados para definir responsividade ao BH4 foram: critério 1-redução > 30 por cento de Phe após 8 h da administração de BH4; e critério 2-redução > 30 por cento de Phe após 24 h da administração. RESULTADOS: Dezoito pacientes foram incluídos no estudo (mediana de idade = 14 anos, sexo masculino = 12). Cinco pacientes foram responsivos ao BH4, sendo três (forma clássica: um; forma leve: dois) de acordo com ambos os critérios, e dois (forma clássica: um; forma não definida: um) de acordo com o critério 2. Os níveis de Phe plasmáticos do dia 1 não demonstraram variação nos pontos de hora (p = 0,523). Entretanto, quando comparamos os níveis de Phe nos pontos de hora dos dias 1 e 2, encontramos uma variação significativa (p = 0,006). A análise da associação genótipo-fenótipo confirmou o caráter multifatorial da responsividade ao BH4. CONCLUSÃO: Os nossos achados estão de acordo com a literatura e indicam que um número relevante de pacientes brasileiros com HPA-PAH é responsivo à BH4.

OBJECTIVE: To identify patients responsive to tetrahydrobiopterin (BH4) in a sample of Brazilians with hyperphenylalaninemia due to phenylalanine hydroxylase deficiency (HPA-PAH). METHODS: Interventional study, convenience sampling. The inclusion criteria were: diagnosis of HPA-PAH; age > 7 years; phenylalanine-restricted diet and phenylalanine (Phe) levels > 6 mg/dL in all blood tests 1 year before inclusion. Blood samples were obtained the day before (day 1) and at 0, 4, 8 (day 2) and 24 h (day 3) after BH4 intake. Phe levels were measured using tandem mass spectrometry. The criteria used to define responsiveness to BH4 were: criterion 1- Phe reduction > 30 percent 8 h after BH4 administration; criterion 2 - Phe reduction > 30 percent 24 h after BH4 administration. RESULTS: Eighteen patients were enrolled (median age, 14 years; 12 boys). Five patients were responsive to BH4, 3 according to both criteria (one classical PKU, two mild PKU); and two according to criterion 2 (one classical PKU; one indefinite PKU type). There were no differences between Phe serum levels on day 1 and at the other time points (p = 0.523). However, Phe levels on days 1 and 2 were significantly different (p = 0.006). The analysis of the phenotype-genotype association confirmed its multifactorial character. CONCLUSION: A relevant number of Brazilian patients with HPA-PAH are responsive to BH4, in agreement with other studies in the literature.

Fenilcetonúria e a dieta especial: um desafio para a manutenção do peso corporal / Special diet and phenylketonuria: a challenge of body weight maintenance

A fenilcetonúria (PKU), a mais frequente das doenças genético-metabólicas, pode ser encontrada em diversos grupos étnicos, com incidência estimada em 1/21.175 nascidos vivos no estado de Minas Gerais. O tratamento da PKU é dietético e caracterizado pela restrição de fenilalanina (phe) associada ao uso de um substituto proteico – mistura de L-aminoácidos ou hidrolisado proteico – isento ou com traços de phe. No aporte calórico da dieta dos fenilcetonúricos predominam alimentos ricos em carboidratos simples e gorduras. A dieta hipercalórica durante a infância e a adolescência pode conduzir a distúrbios como sobrepeso e obesidade. Estudos indicam, ainda, que crianças com PKU podem ser predispostas à obesidade por apresentarem modificações na composição corporal, levando a alterações no metabolismo basal. Nessa breve revisão são apresentados estudos que demonstram a associação entre fenilcetonúria e excesso de peso...

Phenylketonuria (PKU), the most frequent genetic metabolic diseases can be found invarious ethnic groups, with an estimated incidence of 1/21.175 births in the state of Minas Gerais. The treatment of PKU is dietetic and made by phenilalanina (phe) restriction associated with the use of a protein substitute - a combination of L-amino acids or hydrolyzedprotein - free or with traces of phe. Calorie intake from the diet in PKU is complementedby foods rich in simple carbohydrates and fats. The high calorie diet during childhood and adolescence may lead to disorders like overweight and obesity. Studies also indicatethat children with PKU may be predisposed to obesity because they have changes in bodycomposition, leading to changes in basal metabolism. In this brief review we discussstudies that demonstrate the association between overweight and phenylketonuria...

Obtenção de hidrolisados enzimáticos do concentrado proteico do soro de leite com baixo teor de fenilalanina / Preparation of whey protein concentrate hydrolysates with low phenylalanine content

The objective of this work was to obtain enzymatic hydrolysates of wheyprotein concentrate with low phenylalanine content. Seventeen enzymatic hydrolysates were prepared and the effects of some parameters, such as type of enzyme; enzyme: substrate ratio; substrate concentration and time of hydrolysis were evaluated. Activated carbon was used as adsorbent and showed to be efficient for removing phenylalanine, leading to values above 70%. The best results were otained using pancreatin in an enzyme: substrate ratio of 1:100, a substrate concentration of 10% after 5 hours of hydrolysis, obtaining 81.3% of removal and a final phenylalanine content of 394.1 mg/100g of hydrolysate.

El objetivo de la investigación fue la obtención de hidrolizados enzimáticos con bajo contenido de fenilalanina, a partir de concentrado proteico de suero de leche. Se prepararon 17 hidrolizados enzimáticos y se evaluó el efecto de algunos parámetros como: tipo de enzima, relación enzima: sustrato, concentración de la materia prima y tiempo de hidrólisis. Carbón activado fue utilizado como medio adsorbente, y se mostró eficaz en la remoción de fenilalanina, se obteniendo porcentuales sobre 70%. El mejor resultado fué encontrado usando pancreatina en una relación enzima: sustrato de 1:100, con concentración de materia prima de 10% y 5 horas de hidrólisis, consiguiendo 81,3% de remoción y el contenido final de fenilalaninade 394,1 mg/100g de hidrolizado

O presente trabalho teve como objetivo a obtenção de hidrolisados enzimáticos, a partir do concentrado proteico do soro do leite combaixo teor de fenilalanina. Foram preparados 17 hidrolisados enzimáticos, avaliando-se o efeito de alguns parâmetros, como tipo de enzima, relação enzima: substrato, concentração da matéria-prima e tempo de hidrólise. O carvão ativado foi utilizado como meio adsorvente, e mostrou-se eficaz na remoção da fenilalanina, obtendo-se percentuais acima de 70%. O melhor resultado foi encontrado utilizando-se apancreatina na relação enzima: substrato de 1:100, com a concentração da matéria-prima de 10% após 5 horas de hidrólise, atingindo 81,3% de remoção e o teor final de fenilalaninade 394,1mg/100g de hidrolisado.

Fenilquetonuria e ingesta de selenio, zinc y vitamina E / Phenylketonuria and intake of selenium, zinc and vitamine E

La Fenilquetonuria (PKU) se produces por la deficiencia de la enzima Fenilalanina Hidroxilasa, causando un aumento plasmático de fenilalanina (FA). El objetivo del presente estudio fue evaluar la ingesta de Selenio (Se), Zinc (Zn) y vitamina E en niños PKU menores de 13 años de edad, que estaban en dieta restringida en FA y recibiendo fórmula especial sin FA. Método: Se incluyeron 50 PKU entre los 0 y 13 años y en control en el INTA, Universidad de Chile. Se analizó ingesta de vitamina E, Se y Zn, se midió nivel de FA en plasma y se evaluó estado nutritional. Resultados: Las recomendaciones diarias de Se y Zn se cubren en un 100 por ciento con la dieta habitual de PKU. Pero al excluir la formula sin FA, la cobertura de ambos nutriente disminuye a 45 por ciento y 20 por ciento respectivamente. La ingesta de vitamina E se cubre en forma natural por el consumo de aceites vegetales y al incluir la vitamina de la fórmula sin FA, la cobertura se incrementaba 5 veces sobre su recomendación. El nivel de FA en la sangre fue en promedio de 5.4 mg/dL, considerado un buen control metabólico. El 64 por ciento tenía un estado nutritional normal, el 30 por ciento estaba sobrepeso u obeso y un 6 por ciento riesgo de desnutrición. Conclusiones: Se concluye que la dieta de niños PKU cubre las recomendaciones de los micronutrientes: Zn, Se y vitamina E. No obstante se debe enfatizar la importancia que tiene la fórmula sin FA para cumplir con las recomendaciones nutricionales, especialmente de micronutrientes.

Phenylketonuria (PKU) is caused by a deficiency of the enzyme Phenylalanine Hydroxylase, resulting in increased plasma Phenylalanine (Phe). The aim of this study was to assess the intake of Selenium (Se), Zinc (Zn) and vitamin E in PKU children, who were on a diet restricted in Phenylalanine (Phe) and receiving a special formula without Phe. Method: the study included 50 PKU children between 0 and 13 years controled at INTA, University of Chile. We analyzed intake of vitamin E, Se and Zn, measured Phe plasma levels and assessed nutritional status. Results: The daily recommendations of Se and Zn were 100 percent covered with the usual PKU diet. By excluding the formula without Phe, the coverage of both nutrients decreased to 45 percent and 20 percent respectively. The intake of vitamin E was covered by the consumption of vegetable oils and when the formula without Phe was included, the coverage was increased 5 times over the recommended levels. Blood Phe level remained on average at 5.4 mgldL, considered a good metabolic control. Conclusions: We conclude that the diet of PKU children covered the recommended levels of Zn, Se and vitamin E. However, it should be emphasized the importance of the formula without Phe to meet nutritional recommendations, particularly of micronutrients.

O aleitamento materno no tratamento de crianças com fenilcetonúria / Breastfeeding in the treatment of children with phenylketonuria

OBJETIVO: Avaliar o efeito do leite materno como fonte de fenilalanina (phe) nos níveis sangüíneos desse aminoácido e no crescimento de fenilcetonúricos. MÉTODOS: Foram estudados 35 fenilcetonúricos que mantiveram leite materno, e os resultados foram comparados com os de 35 lactentes que usaram fórmula láctea comercial. Os grupos foram pareados por sexo e por idade à suspensão do aleitamento materno. Os dados foram analisados até a suspensão do leite materno ou durante 12 meses de acompanhamento. O grupo amamentado recebeu "fórmula especial" isenta em phe, em mamadeira a cada 3 horas, e leite materno em livre demanda nos intervalos. Os níveis sangüíneos de phe, coletados semanalmente até 6 meses e quinzenalmente até 1 ano de idade, foram analisados durante a amamentação. Foram comparados o tempo necessário para adequação dos níveis sangüíneos de phe, após o início do tratamento, utilizando o teste de Wilcoxon e os dados antropométricos, pelo teste t de Student pareado, utilizando o escore z. As dosagens de phe foram analisadas durante a amamentação. RESULTADOS: O tempo mediano para adequação dos níveis de phe no sangue foi de 8 dias para o grupo amamentado e de 7 dias para o grupo controle. As dosagens de phe estavam adequadas em 87 por cento das vezes para o grupo amamentado e em 74,4 por cento para o grupo controle. Na avaliação antropométrica, a maioria das crianças, de ambos os grupos, apresentou escore z > -2. CONCLUSÃO: A manutenção do aleitamento materno, durante o tratamento, mostrou-se adequada no controle metabólico e no crescimento das crianças fenilcetonúricas.

OBJECTIVE: To evaluate the effect of breastmilk as a source of phenylalanine (phe) on levels of this amino acid and on growth in phenylketonuric infants. METHODS: The study recruited 35 breastfed phenylketonuric infants and compared their results with those of 35 infants fed on commercial, milk-based formula. The groups were paired for sex and age at weaning from breastfeeding. Data were analyzed up until cessation of breastmilk or for 12 months' follow-up. The breastfed group were given a "special formula" free of phe, by bottle every 3 hours, and breastmilk at will during the intervals. Levels of phe in the blood, collected weekly up to 6 months and fortnightly up to 1 year de age, were analyzed while breastfeeding continued. The two groups were compared in terms of the time taken for the levels of phe in blood to return to normal after treatment was started, using the Wilcoxon test. Anthropometric data were compared with Student's t paired test in the form of z scores. The phe assays were analyzed throughout breastfeeding. RESULTS: The median time taken for phe levels to return to normal was 8 days for the breastfed group and 7 days for the control group. The phe assay results were normal in 87 percent of tests for the breastfed group and in 74.4 percent for the control group. The majority of children in both groups exhibited a z score > -2 on anthropometric examination. CONCLUSIONS: Continuation of breastfeeding, during the treatment, proved adequate for metabolic control and growth in children with phenylketonuria.

Evolución clínica de niños con niveles plasmáticos de fenilalanina entre 2.1 y 6.0 mg/dl en el período neonatal / Clinical evolution of children with phenylalanine plasma levels between 2.1 and 6.0 mg/dl during the neonatal period

Introducción: La Academia Americana de Pediatría (AAP) ha clasificado la Fenilquetonuria (PKU) e Hiperfenilalaninemia (HFA) según la tolerancia de la ingesta de fenilalanina (FA) en: PKU clásica: 20 mg FA/kg/día, PKU moderada: 21 y 25 mg FA/kg/día y PKU leve: 25 y 50 mg FA/kg/día, e HFA benigna con dieta normal, manteniendo un nivel plasmático de FA entre 2,0 y 10,0 mg/dl. Objetivo: Evaluar la evolución clínica de 67 niños con valores de FA plasmática entre 2.1 y 6.0 mg/dL en el período neonatal. Resultados: Del total, 29 niños tenía entre 0 y 2 años, 23 entre 2 y 4 años y 15 niños eran mayores de 4 años de edad. El estado nutricional de 45 niños era normal, 14 niños estaban con sobrepeso u obesidad, y 8 casos tenían riesgo nutricional. Se determinó que 4 niños tenían una ingesta menor de 20 mg FA/kg/día, dos niños entre 21 y 25 mg FA/kg/día, 15 casos entre los 26 a 50 mg FA/kg/día y 46 niños estaban con dieta normal. Conclusión: Los recién nacidos con niveles de FA entre 2.1 y 6.0 mg/dl durante el período neonatal, tienen una evolución clínica y nutricional diferente, que puede ir desde una PKU clásica a una HFA benigna, por lo cual se recomienda mantener un control frecuente de FA sanguínea y una vigilancia nutricional, con un mínimo de 2 años de seguimiento.

Introduction: The American Academy of Pediatric (AAP) has classified Phenylketonuria (PKU) and Hyperphenylalaninaemias (HPhe) according to tolerance of phenylalanine (Phe) intake in: Classic PKU (20 mg Phe/kg/day), moderate PKU (between 21 and 25 mg Phe/kg/day) and mild PKU (between 25 and 50 mg Phe/kg/day), and benign HPhe with normal diet, maintaining blood Phe levels between 2,0 and 10,0 mg/dL. Objective: To evaluate the clinical evolution of 67 children with blood Phe values between 2,1 and 6.0 mg/dl in the neonatal period. Results: Of the total, 29 children were aged between 0 and 2 years, 23 between 2 and 4 years and 15 children were older than 4 years of age. The nutritional state of 45 children was normal, 14 children were overweight or obese, and 8 were at nutritional risk. Four children had Phe intake below 20 mg/kg/day, two children between 21 and 25 mg/kg/day; 15 cases between 26 to 50 mg/kg/day and 46 children were on normal diet. Conclusion: Newborns with blood Phe levels between 2,1 and 6,0 mg/dl in the neonatal period, had a different clinical and nutritional evolution, which could go from the classic PKU to a benign HPhe. Thus, it is recommended to keep a frequent control of plasmatic Phe levels and nutritional monitoring for a minimum of 2 years of follow up.

Genotype and natural history in unrelated individual with phenylketonuria and autistic behavior

We describe three unrelated individuals, two males (ages 35 and 9) and a female (age 8) presenting with late diagnosed phenylketonuria (PKU) and autistic behavior, all showing poor adhesion to the dietary treatment resulting in high plasmatic phenylalanine levels, particularly in the oldest subject. Clinical findings included hair hypopigmentation, microcephaly, severe mental retardation with absent development of verbal language and autistic symptoms in all three patients, whereas variable neurological signs such as seizures, spasticity, ataxia, aggressivity, and hyperactivity were individually found. Homozygosity for the IVS10nt11g/a (IVS10nt546) was found in all. This is the first report of molecular findings in subjects with PKU also presenting with autistic features. The authors discuss if this mutation is particularly involved in the association of autistic symptoms in untreated PKU individuals.

Descrevemos três indivíduos não aparentados, dois do sexo masculino (com idades de 35 e nove anos) e um do sexo feminino (com idade de oito anos) apresentando fenilcetonúria diagnosticada tardiamente e comportamento autístico, todos com adesão limitada ao tratamento dietético resultando em altos níveis plasmáticos de fenilalanina, especialmente no indivíduo mais velho. Os achados clínicos incluem hipopigmentação de cabelos, retardo mental grave com ausência de desenvolvimento da linguagem verbal e sintomas autísticos nos três pacientes, enquanto outros achados neurológicos como convulsões, espasticidade, ataxia, agressividade e hiperatividade são descritos em um indivíduo, cada. Homozigose para a mutação IVS10nt11g/a (IVS10nt546) foi encontrada em todos. Este é o primeiro relato de achados moleculares em indivíduos com fenilcetonúria que desenvolveram características autísticas. Discute-se se essa mutação estaria particularmente envolvida no desenvolvimento de sintomas autísticos em indivíduos com fenilcetonúria não tratada.

Fenilcetonúria no Brasil: evolução e casos / Phenylketonuria in Brazil: evolution and cases

Os objetivos deste trabalho foram: agrupar informações relevantes à fenilcetonúria, destacando causa, sintomas, tratamento dietético, prevalência nacional e internacional; e identificar a situação do Brasil quanto a essa disfunção metabólica. Foi realizado um levantamento de dados junto ao Ministério da Saúde e aos vários centros de tratamento para fenilcetonúricos no Brasil. Neste estudo foram localizados 1.225 casos de portadores da doença, que recebiam controle e assistência. Um dos principais problemas detectados foi que, na maioria das regiões brasileiras, portadores de fenilcetonúria precisam deslocar-se de seus estados, procurando centros mais capacitados para o tratamento. Nas regiões Norte e Nordeste são poucas as informações disponíveis. Com os resultados obtidos conclui-se que, nem a triagem neonatal, nem os centros de tratamento para fenilcetonúria cobrem todos os casos brasileiros. O Brasil está avançando na organização de dados e ações relativas à fenilcetonúria. Os alimentos específicos são restritos e de alto custo. Novas opções estão sendo pesquisadas, porém, há muito para ser feito, principalmente em pesquisa e produção de alimentos.

The time has come: a new scene for PKU treatment

Phenylketonuria (PKU) is one of the few genetic diseases in which mental retardation can be prevented. Hence, diagnosis and treatment must be established early. PKU treatment consists of a phenylalanine-restricted diet supplemented with a phenylalanine-free mixture of amino acids. However, it is difficult to adhere to this diet. In the last decade, a better comprehension of the biochemistry, genetics and molecular basis of the disease, as well as the need for easier treatment, led to the development of several new therapeutic strategies for PKU. In the present study, we evaluated these new therapeutic options in terms of theoretical basis, methodologies, efficacy, and costs.